HELZ2调控Apob mRNA稳定性以调节脂肪性肝病和动脉粥样硬化

背景：载脂蛋白B（APOB）对于脂蛋白的组装和分泌至关重要，并在心血管疾病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发展中发挥核心作用。虽然APOB蛋白在极低密度脂蛋白（VLDL）成熟过程中的降解已被广泛研究，但在生理和病理条件下APOB mRNA稳定性的调控仍未被探索。方法：在随机诱变小鼠中进行正向遗传筛选，鉴定出含锌指结构域的螺旋酶2（HELZ2）是脂质代谢的关键调节因子。在喂食普通饲料或高脂饮食（HFD）的小鼠中评估了HELZ2突变或缺陷的代谢效应。我们还采用了多西环素诱导的肝特异性HELZ2过表达模型来测试肝细胞Helz2上调的充分性。使用生化实验评估HELZ2与APOB mRNA的结合及其在APOB mRNA降解中的作用，并在Apoe−/−和Ldlr−/−小鼠模型中检查了HELZ2调节对动脉粥样硬化的影响。结果：我们发现HELZ2中的一个独特的功能获得性突变（L1833P，称为Colby）在标准普通饲料上独立于体重变化促进肝脏脂质积累。机制上，HELZ2结合APOB mRNA并通过其螺旋酶活性降解它，确保对肝脏APOB水平的严格调控。Colby突变增强了HELZ2螺旋酶活性，导致Apob表达显著降低和肝脏脂质积累增加。相反，Helz2缺陷小鼠在HFD上显示Apob mRNA水平升高和肝脏甘油三酯降低。值得注意的是，适度的肝限制性HELZ2诱导足以降低肝脏Apob mRNA并改变脂质处理，模拟了Helz2Colby状态并支持功能获得性机制。单个拷贝的Helz2Colby突变在Apoe−/−和Ldlr−/−小鼠中提供针对动脉粥样硬化的保护。结论：HELZ2是APOB mRNA稳定性和脂质代谢的关键调节因子。HELZ2活性的遗传或药理学调节代表了心血管疾病和MASLD的有前景的治疗策略。关键词：APOB, HELZ2, MASLD, 动脉粥样硬化