EMX2基因新生罕见变异导致特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

目的：不孕症的遗传病因尚不清楚。为识别人类不孕症相关基因，我们对142个特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）家系（父母-先证者三人组）进行了新生变异分析；IHH是一种由促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的不孕症。方法：通过IHH家系的 exome 测序数据，我们检测了罕见的新生拷贝数变异和单核苷酸变异（CNVs 和 SNVs）。在麻省总医院布里格姆生物库（N = 65,253）中对常见 EMX2 变异与疾病结局进行了关联研究。通过在敲低 Emx2 的器官型外植体及缺乏 Emx2 的小鼠模型中，研究了 GnRH 神经元的发育与迁移。结果：我们发现 EMX2 基因同时存在罕见的新生 CNVs 和 SNVs。罕见的 EMX2 新生变异可导致 IHH、发育迟缓和听力损失。常见的 EMX2 变异与不孕症、帕金森病及听力损失相关。在鼻外植体中敲低 Emx2 导致 GnRH 细胞迁移减弱，并且在 Emx2 敲除（KO）小鼠中，GnRH 细胞局限于鼻腔区域，这与 IHH 的发病机制一致。结论：通过利用新生变异分析和细胞实验，我们揭示了 EMX2 是人类不孕症的一个相关基因。