RUNX1在真皮成纤维细胞亚群中表达并与系统性硬化症的疾病严重程度相关

目的：成纤维细胞中runt相关转录因子1（RUNX1）的激活与伤口愈合和纤维化有关，但其在自身免疫性疾病系统性硬化症（SSc）纤维化进展中的作用尚不明确。 方法：利用SSc皮肤及成纤维细胞的基因表达、全基因组DNA甲基化和单细胞分辨率数据，分析RUNX1失调在SSc真皮纤维化中的作用。随后通过siRNA、药物抑制及CRISPR敲除技术在二维和三维成纤维细胞培养体系中评估RUNX1功能。 结果：多队列基因表达分析显示，SSc患者真皮纤维化严重程度与皮肤中RUNX1表达水平相关。甲基化表观基因组分析发现RUNX1基因邻近的5-胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤-3（CpG）位点存在低甲基化，提示其可能参与RUNX1表达上调。SSc患者皮肤活检单细胞RNA-seq数据分析表明，RUNX1在SSc富集的成纤维细胞亚群中表达更高，该亚群被认为与纤维化相关。RUNX1的CRISPR敲除导致α平滑肌肌动蛋白表达降低。抑制RUNX1活性可减弱成纤维细胞活化、收缩、细胞外基质成分合成及增殖速率，包括SFRP4、LUM和COL1A1表达下降。 结论：本研究首次揭示RUNX1在SSc真皮纤维化发病机制中的潜在作用。RUNX1与更严重的SSc纤维化相关，并与参与纤维化的真皮成纤维细胞亚群存在关联。