RUNX1在皮肤成纤维细胞的一个亚群中表达，并与系统性硬化症的疾病严重程度相关

目的：成纤维细胞中 runt 相关转录因子 1（RUNX1）的激活与伤口愈合和纤维化有关；然而，RUNX1 在自身免疫性疾病系统性硬化症（SSc）纤维化进展中的作用仍不清楚。方法：利用 SSc 皮肤和成纤维细胞的基因表达、全基因组 DNA 甲基化和单细胞分辨率数据，我们分析了 RUNX1 失调对 SSc 皮肤纤维化的影响。随后，在二维和三维成纤维细胞培养中，使用 siRNA、药理学抑制和 CRISPR 敲除评估了 RUNX1 的功能。结果：对多个队列的基因表达分析表明，SSc 患者皮肤的皮肤纤维化严重程度与 RUNX1 表达水平之间存在关联。甲基化的表观基因组分析确定了 RUNX1 基因附近的低甲基化 5-胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤-3（CpG）位点，暗示其在 RUNX1 表达增加中的潜在作用。来自 SSc 个体皮肤活检的单细胞 RNA-seq 数据分析显示，在 SSc 中富集的成纤维细胞亚群中 RUNX1 较高，这些亚群被认为有助于纤维化。RUNX1 CRISPR 敲除导致 α 平滑肌肌动蛋白表达降低。抑制 RUNX1 活性导致成纤维细胞活化、收缩、细胞外基质成分和增殖率降低，包括 SFRP4、LUM 和 COL1A1 的减少。结论：这项研究首次证明了 RUNX1 在 SSc 皮肤纤维化发病机制中的潜在作用。RUNX1 与更严重的 SSc 纤维化相关，并与参与纤维化的皮肤成纤维细胞亚群相关。