突触小泡内吞缺陷是GBA相关帕金森病及路易体痴呆小鼠模型认知功能障碍的基础

GBA是帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）这两种常见伴认知障碍的α-突触核蛋白病的主要风险基因。本研究通过利用Gba（L444P）突变型、SNCA转基因（tg）及Gba-SNCA双突变型小鼠，探究突变型GBA在认知衰退中的作用。值得注意的是，Gba突变小鼠表现出认知衰退但缺乏PD样运动障碍或α-突触核蛋白病理；相反，SNCA转基因小鼠呈现年龄相关性运动障碍而无认知异常。Gba-SNCA小鼠则同时出现认知衰退和加剧的运动障碍，并伴有更严重的皮层磷酸化α-突触核蛋白病理，尤以第5层神经元为著。皮层单核RNA测序揭示，Gba突变及Gba-SNCA小鼠兴奋性神经元中突触小泡（SV）内吞通路存在缺陷，其机制涉及SV循环与突触组装调控基因的下调。免疫组化和电镜分析验证了这些发现。我们的研究结果表明，Gba突变在加剧既有α-突触核蛋白聚集和PD样运动障碍的同时，通过不依赖于α-突触核蛋白的机制——即SV内吞功能障碍——导致认知缺陷。