基于大型注册表的结核病遗传易感性分析确定HLA区域的遗传风险因素

结核病是一个重大的公共卫生问题，每年在全球造成超过100万人死亡。尽管存在治疗选择和疫苗，但仍有大量感染未得到治疗或由耐药菌株引起。因此，识别影响结核病风险和预后的机制非常重要，这可能为理解疾病机制提供工具，并为严重感染患者提供新的治疗选择。我们的目标是确定导致结核病风险的遗传风险因素，并理解结核病风险背后的生物学机制和因果关系。FinnGen研究中共有1895名个体具有基于国际疾病分类的结核病诊断。全基因组关联研究分析在人类白细胞抗原（HLA）区域确定了与结核病具有统计学显著关联的遗传变异（P < 5e−8）。HLA关联的精细定位提供了由一个保护性单倍型（由HLA DQB1*05:01标记，P = 1.82E−06，OR = 0.81 [CI 95% 0.74–0.88]）和易感等位基因（由HLA DRB1*13:02标记，P = 0.00011，OR = 1.35 [CI 95% 1.16–1.57]）的证据。此外，遗传相关分析显示与先前报道的风险因素（包括吸烟）存在关联（P < 0.05）。孟德尔随机化支持吸烟是结核病的风险因素（逆方差加权P < 0.05，OR = 1.83 [CI 95% 1.15–2.93]），且无显著的多效性证据。我们的发现表明，特定的HLA等位基因与结核病风险相关。此外，生活方式风险因素如吸烟也增加了患结核病的风险。