H3K56乳酸化促进II型胶原合成以调节创伤后骨关节炎中的软骨细胞代谢

背景：细胞内糖酵解乳酸的积累是软骨细胞的一个标志性特征。组蛋白乳酸化是一种由乳酸介导的翻译后修饰，在调节软骨细胞的生理功能中发挥关键作用，并参与创伤后骨关节炎的发病机制。本研究旨在探讨糖酵解乳酸依赖的组蛋白H3赖氨酸56乳酸化（H3K56la）在调节软骨细胞II型胶原合成中的作用。此外，通过结合实验室和动物实验方法，该研究试图为创伤后骨关节炎管理的潜在治疗策略提供新见解。方法：在体外实验中，研究人员首先进行了抑制和诱导软骨细胞组蛋白乳酸化的测定，随后测量了缺氧诱导因子1α（HIF 1α）和II型胶原α1链基因（Col2a1）表达水平的变化。接下来，我们评估了软骨细胞中HIF 1α敲低或过表达后细胞内乳酸化水平和Col2a1表达的变化。为了进一步阐明HIF 1α和Col2a1之间的调控关系，进行了染色质免疫沉淀测定以研究HIF 1α对Col2a1基因启动子的转录控制。此外，使用前交叉韧带横断手术建立了创伤后骨关节炎的小鼠模型。随后进行了体内和体外实验，以探索调节软骨细胞组蛋白乳酸化相关的软骨保护机制和治疗潜力。结果：软骨细胞中组蛋白乳酸化的诱导导致HIF 1α表达的显著上调。相反，HIF 1α的敲低导致H3K56乳酸化和Col2a1表达均显著减少。研究发现H3K56la和HIF 1α协同作用正向调节胶原合成，HIF 1α直接结合Col2a1基因的启动子区域以增强其转录。α-酮戊二酸处理改变了细胞氧化还原状态，并有助于增加H3K56la和Col2a1的表达。结论：糖酵解乳酸/H3K56la/HIF 1α调控轴通过促进HIF 1α与Col2a1基因启动子的结合，在软骨细胞II型胶原合成中发挥正向调节作用。激活该分子通路有望成为治疗创伤后骨关节炎的新型治疗策略。