S100A11通过H3K27ac-TFEB-线粒体自噬轴调控神经病理性疼痛中的小胶质细胞炎症反应

神经病理性疼痛（NP）与脊髓小胶质细胞过度激活和持续性神经炎症密切相关；然而，驱动小胶质细胞功能稳态失衡的关键分子调控因子和表观遗传回路仍不完全明确。通过RNA测序，S100钙结合蛋白A11（S100A11）被确定为激活的脊髓小胶质细胞中上调最显著的基因之一。在这里，我们研究了S100A11在NP期间对小胶质细胞功能障碍的功能贡献，并描绘了将S100A11与自噬调节联系起来的潜在分子-表观遗传回路。使用慢性坐骨神经缩窄性损伤（CCI）诱导的NP小鼠模型，体内转录组学结合体外验证表明，在体内和体外NP相关情境中，S100A11在激活的小胶质细胞中显著上调。在功能上，小胶质细胞靶向的S100A11敲低可减轻CCI小鼠的机械或热痛觉过敏，缓解脊髓突触损伤，同时抑制小胶质细胞焦亡和促炎细胞因子释放，并在体外增强自噬流。在机制上，S100A11沉默促进转录因子EB（TFEB）的核转位。为了解析驱动这种效应的特定表观遗传修饰，我们筛选了关键的组蛋白乙酰化位点，并确定组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac）是关键靶点：S100A11缺失特异性增加了自噬相关基因启动子区域的H3K27ac富集。这种H3K27ac介导的染色质松弛促进了TFEB与这些启动子的结合。这种相互作用直接驱动自噬机制的转录激活，恢复小胶质细胞稳态。总的来说，我们的研究揭示了一个新颖的S100A11-TFEB-H3K27ac-自噬调节轴，它决定了NP中小胶质细胞的功能命运。