幼年皮肌炎组织特异性蛋白质组学特征的发现：揭示持续疾病活动、临床异质性和肌炎特异性自身抗体亚型的通路

目的：幼年皮肌炎(JDM)是一种异质性自身免疫性疾病，需要针对性治疗方法并增进对驱动临床表型的分子机制的理解。我们利用来自北美新发JDM患者纵向队列的探索性蛋白质组学数据，旨在识别疾病初发及随访期的生物学通路、组织特异性疾病活动度以及肌炎特异性自身抗体(MSA)状态。方法：我们在56例治疗开始后12周内的JDM患者（来自儿童关节炎与风湿病研究联盟注册库及3个附加中心）和8例儿科对照中测量了3072种血浆蛋白（Olink panel）。对其中24例拥有6个月随访样本的JDM患者进行了评估。通过拟合线性混合效应模型识别组间差异表达蛋白(DEPs)，并将DEPs与已验证的疾病活动度指标相关联。我们利用人类蛋白质图谱及JDM肌肉单核细胞与皮肤单细胞转录组数据集评估了细胞/组织特异性。同时分析了MSA亚组间的差异。结果：我们发现尽管采用多药免疫抑制治疗，患者在6个月时仍存在固有免疫激活、细胞死亡和氧化还原信号通路的持续失调。通过整合组织与细胞特异性蛋白质组数据，我们识别出与疾病活动度相关的循环内皮蛋白过度表达，并验证了内皮细胞标志物在JDM肌肉和皮肤中的表达。我们发现了反映JDM表型的MSA亚型相关通路：NXP2+ JDM相关蛋白涉及血管生成和细胞外基质重塑，在内皮细胞和成纤维细胞中表达；MDA5+ JDM则与循环III型干扰素和表面活性蛋白相关。结论：这些蛋白质组学发现将为未来考虑JDM独特的组织及自身抗体相关炎症特性的生物标志物和治疗开发提供重要依据。