青少年皮肌炎组织特异性蛋白质组学特征的发现揭示了反映持续疾病活动、临床异质性和肌炎特异性自身抗体亚型的通路

目的：青少年皮肌炎（JDM）是一种异质性自身免疫性疾病，需要针对性的治疗方法和更好地理解驱动临床表型的分子机制。我们利用来自北美新发JDM患者纵向队列的探索性蛋白质组学，以确定疾病发病时和随访时的生物学通路、组织特异性疾病活动以及肌炎特异性自身抗体（MSA）状态。方法：我们在56名JDM患者（来自儿童关节炎和风湿病研究联盟注册中心及其他3个中心）开始治疗后12周内以及8名儿科对照中测量了3072种血浆蛋白（Olink panel）。评估了24名有6个月随访样本的JDM患者。我们通过拟合线性混合效应模型识别组间差异表达蛋白（DEP），并将DEP与验证的疾病活动指标相关联。我们使用人类蛋白质图谱和JDM肌肉单核及皮肤单细胞转录组数据集评估细胞/组织特异性。还分析了MSA亚组内的差异。结果：我们发现在多药免疫抑制下，6个月时先天免疫激活、细胞死亡和氧化还原信号仍持续失调。通过利用组织和细胞特异性蛋白质组，我们确定了与疾病活动相关的循环内皮蛋白过度表达，并验证了JDM肌肉和皮肤中的内皮细胞标志物表达。我们发现了与反映JDM表型的MSA亚型相关的通路。NXP2+ JDM相关蛋白反映了血管生成和细胞外基质重塑，并在内皮细胞和成纤维细胞中表达。MDA5+ JDM与循环III型干扰素和表面活性蛋白相关。结论：这些蛋白质组学发现将为考虑JDM中独特的组织和自身抗体相关炎症的未来生物标志物和治疗开发提供信息。