TIGIThigh CD226−克隆性扩增的肿瘤内Treg的特异性清除决定了安全有效的TIGIT靶向治疗

背景 基于TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）阻断的全球临床项目因临床疗效不足而终止。需要新的方法来提高基于抗TIGIT免疫疗法的抗肿瘤活性。 方法 进行了多组学分析，包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞TCR测序（scTCR-seq）和癌症基因组图谱（TCGA）批量RNA-seq，以分析TIGIT和共刺激分子CD226的表达，并评估肿瘤浸润性调节性T细胞（Tregs）的克隆性，并通过流式细胞术在小鼠和患者来源的肿瘤浸润淋巴细胞中进行了验证。在接种MC38肿瘤的人源化TIGIT敲入小鼠（Tigith/h， Tigith/m）中评估了抗TIGIT抗体（αTIGIT）的治疗效果，包括αTIGIT-IgG1-野生型（WT）、具有增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性的αTIGIT-IgG1-WT（αTIGIT-IgG1-ADCC）、αTIGIT-IgG4-WT和tiragolumab。使用流式细胞术和scRNA/TCR-seq分析了肿瘤微环境的改变。通过生物层干涉法和体外ADCC实验评估了抗体结合亲和力和ADCC活性。通过生长监测、生存分析和组织病理学评估，在小鼠免疫相关不良事件模型中检查了安全性。 结果 使用小鼠模型和临床样本分析，我们鉴定了一个TIGIThigh CD226−克隆性扩增的肿瘤内Treg群体，它是限制TIGIT阻断增强效应细胞功能能力的主要障碍。与WT和临床上不成功的αTIGIT相比，αTIGIT-IgG1-ADCC特异性靶向并消除了TIGIThigh CD226−克隆性扩增的Treg亚群，导致抗肿瘤疗效显著改善。机制上，通过αTIGIT-IgG1-ADCC清除这些Treg解除了它们对干样CD4+ T细胞的抑制，促进了它们分化为T辅助细胞1（Th1）效应细胞。Th1衍生的干扰素-γ（IFN-γ）进一步增强了肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。重要的是，克隆性扩增的肿瘤内Treg的存在和干样CD4+ T细胞的抑制与非小细胞肺癌患者对免疫疗法的不良反应相关。 结论 靶向清除克隆性扩增的肿瘤内Treg对于释放αTIGIT的全部治疗潜力至关重要。这些新发现为克服当前基于αTIGIT的癌症免疫疗法的局限性提供了关键的理论依据和战略方向。