特异性清除TIGIThigh CD226-克隆扩增的肿瘤内调节性T细胞是安全有效靶向TIGIT的关键

背景：基于TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）阻断的全球临床项目因临床疗效不足而终止。需要新策略来增强抗TIGIT免疫疗法的抗肿瘤活性。方法：通过多组学分析（包括单细胞RNA测序、单细胞TCR测序和癌症基因组图谱批量RNA测序）解析TIGIT及其共刺激分子CD226的表达特征，评估瘤内调节性T细胞的克隆性，并在小鼠和患者来源的肿瘤浸润淋巴细胞中通过流式细胞术验证。在接种MC38肿瘤的人源化TIGIT敲入小鼠模型中，评估了抗TIGIT抗体（包括野生型αTIGIT-IgG1、具有增强抗体依赖性细胞毒性活性的αTIGIT-IgG1-ADCC、αTIGIT-IgG4-WT及tiragolumab）的疗效。通过流式细胞术和单细胞RNA/TCR测序分析肿瘤微环境变化。采用生物层干涉技术及体外ADCC实验评估抗体结合亲和力与ADCC活性。通过生长监测、生存分析和组织病理学评估，在小鼠免疫相关不良事件模型中考察安全性特征。结果：通过小鼠模型和临床样本分析，我们鉴定出TIGIT高表达CD226阴性的克隆性扩增瘤内调节性T细胞亚群，是限制TIGIT阻断增强效应细胞功能的主要障碍。αTIGIT-IgG1-ADCC能特异性靶向并清除该Treg亚群，相比野生型抗体和临床未成功的αTIGIT，显著提升抗肿瘤疗效。机制上，通过αTIGIT-IgG1-ADCC清除这些Treg可解除其对干细胞样CD4+ T细胞的抑制，促进其分化为Th1效应细胞。Th1来源的干扰素-γ进一步增强了肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。重要的是，克隆性扩增瘤内Treg的存在及干细胞样CD4+ T细胞的抑制与非小细胞肺癌患者较差的免疫治疗反应相关。结论：靶向清除克隆性扩增的瘤内Treg是释放αTIGIT完全治疗潜力的关键。这些新发现为克服当前基于αTIGIT的癌症免疫疗法局限性提供了关键理论依据和战略方向。