延长低剂量阿扎胞苷暴露通过激活髓过氧化物酶诱导白血病干细胞分化

口服阿扎胞苷（oral-Aza）治疗可延长强化化疗后缓解的急性髓系白血病（AML）患者的中位总生存期（OS）（24.7个月对比安慰剂组的14.8个月）。口服阿扎胞苷的给药方案（28天周期中连续给药14天）可实现长时间低浓度药物暴露，从而维持持续的治疗效果。然而，口服阿扎胞苷在维持治疗中发挥临床疗效的潜在机制尚未完全阐明。在这项临床前研究中，我们通过体外和体内模型探索了口服阿扎胞苷/长期阿扎胞苷暴露的作用机制基础。在细胞系中，长期阿扎胞苷暴露可导致持续的DNMT1缺失，从而引发持久的低甲基化状态和基因表达改变。在小鼠模型中，长期阿扎胞苷暴露优先靶向未成熟白血病细胞。在白血病干细胞（LSC）模型中，长期阿扎胞苷暴露可诱导分化并耗竭CD34+CD38- LSC。从机制上看，LSC分化部分由髓过氧化物酶（MPO）表达上调驱动。通过使用MPO特异性抑制剂或阻断氧化应激（MPO的已知作用机制），可部分逆转LSC的分化。总体而言，我们的临床前研究揭示了口服阿扎胞苷及其靶向LSC能力的新机制见解。