BMS-986365的发现：一种用于治疗晚期前列腺癌的同类首创双功能雄激素受体配体靶向降解剂和拮抗剂

目的：BMS-986365是一种异双功能雄激素受体（AR）配体靶向降解剂，设计为一种强效的cereblon依赖性降解剂和AR竞争性拮抗剂，以克服转移性前列腺癌中AR通路抑制（ARPI）的耐药性。实验设计：评估了BMS-986365诱导的AR降解对AR活性和前列腺癌细胞增殖的体外影响。评估了BMS-986365的内在激动和拮抗活性。在多个细胞系或患者来源的前列腺癌模型中，将BMS-986365的体内抗肿瘤活性与恩杂鲁胺进行了比较。结果：BMS-986365是AR野生型（WT）和大多数临床相关突变体的强效、快速和选择性降解剂。WT和突变型AR的降解是BMS-986365疗效的关键驱动因素，通过占据其配体结合域，对残余AR活性产生额外的拮抗作用。与恩杂鲁胺相比，BMS-986365更有效地抑制AR靶基因转录和前列腺癌细胞系中AR依赖性增殖。恩杂鲁胺在转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中增加了AR蛋白，而BMS-986365尽管增加了AR转录本水平，仍将AR蛋白维持在低水平。在体内，BMS-986365表现出靶向活性，在去势敏感前列腺癌和晚期和/或治疗耐药性CRPC的已验证细胞系和患者来源异种移植模型中，降解AR、抑制AR信号传导并抑制生长。临床上，BMS-986365降低了ARPI后转移性CRPC患者的PSA，包括AR WT患者。结论：临床前观察结果与临床数据相结合，有力地支持BMS-986365有可能克服ARPI耐药性疾病，无论AR突变状态如何。这些发现确立了BMS-986365作为同类首创的双功能AR降解剂和竞争性拮抗剂，有望成为治疗前列腺癌的重要工具。