PI3Kα抑制剂和降解剂Inavolisib可协同FGFR2增强PIK3CA突变实体瘤患者及临床前模型的应答

目的：PIK3CA突变常驱动实体瘤，尤其是激素受体阳性乳腺癌。Inavolisib是一种ATP竞争性p110α抑制剂，也能促进突变p110α的降解。PI3K抑制剂通常单药活性有限且存在安全性问题。患者和方法：一项首次人体I期研究（NCT03006172）评估了口服inavolisib在PIK3CA突变实体瘤患者中的最大耐受剂量和安全性，并进行了包括ctDNA在内的相关分析。临床前研究在细胞系和异种移植模型中阐明了FGFR2的作用。结果：最大耐受剂量为每日9 mg，安全性可控（如高血糖和腹泻）。Inavolisib表现出线性药代动力学、一致的药效学调节，并在激素受体阳性PIK3CA突变乳腺癌中显示出抗肿瘤活性（客观缓解率26%，临床获益率45%）。ctDNA中的FGFR2热点突变与临床获益密切相关。临床前，致癌性FGFR2信号通过结合HER3、RAS和p85β增强了inavolisib敏感性，促进了突变p110α的降解，优于非降解抑制剂。与FGFR2抑制剂联合使用表现出协同作用并延缓耐药。结论：这些发现强调了FGFR2与p110α之间的新型协同作用，增强了inavolisib的疗效。数据支持将精准肿瘤学从单一生物标志物推进到利用共现改变的复杂算法，提示将inavolisib与FGFR2抑制剂联合使用可能在PIK3CA/FGFR2改变肿瘤中产生更强、更持久的应答。转化相关性：通过将ctDNA鉴定的突变与inavolisib的临床获益相关联，我们发现FGFR2热点突变可能通过PI3K通路驱动增强的依赖性。FGFR2与p110α之间的协同作用可能进一步促进精准肿瘤学范式从单一预测性生物标志物向基于共现改变的更复杂算法的转变。