TRPV4通道对集合淋巴管收缩功能的调控

背景：TRPV4（瞬时受体电位香草酸亚型4）介导的信号传导失调与炎症和组织纤维化有关，这两者都是淋巴系统疾病病理生理学的关键特征；然而，淋巴管TRPV4通道的表达和功能作用在很大程度上仍未得到探索。方法：我们生成了从小鼠集合淋巴管显微解剖获得的单细胞RNA测序数据集，以表征Trpv4的表达。使用一种新型的Trpv4fx/fx小鼠品系和Cre系Prox1-CreERT2和LysM-Cre，我们分别评估了TRPV4通道在淋巴管内皮细胞和淋巴管周围髓系细胞中的作用。使用共聚焦显微镜和广泛的离体加压淋巴管功能实验（包括细胞内钙活性测量）来验证我们的单细胞RNA测序发现并阐明潜在机制。使用乳腺癌相关淋巴水肿患者的活检组织评估临床意义。结果：我们表征了集合淋巴管及其周围组织的单细胞转录组。Trpv4在淋巴管内皮细胞和具有组织驻留特征的Lyve1+（淋巴管内皮透明质酸受体1）巨噬细胞亚群中高度富集。在临床样本中，乳腺癌相关淋巴水肿与共表达LYVE1和TRPV4的巨噬细胞浸润增加有关。TRPV4通道的药理学激活导致离体集合淋巴管收缩功能失调。该反应是多相的，包括初始血管痉挛和随后的血管舒张和收缩抑制，这与TRPV4+髓系细胞分泌的前列腺素激活淋巴管平滑肌细胞中的TXA2Rs（血栓素A2受体）以及淋巴管内皮细胞产生的一氧化氮（可能还有其他血管舒张性前列腺素）增加有关。TXA2R介导的血管痉挛是由于通过肌醇三磷酸受体和钙库操纵的钙内流从细胞内钙库动员增加所致。结论：我们的结果揭示了由表达TRPV4的髓系细胞（包括LYVE1+巨噬细胞）与淋巴管平滑肌细胞或淋巴管内皮细胞之间的串扰介导的淋巴管收缩失调的新机制。这些发现强调了TRPV4通道在与炎症相关的淋巴管功能障碍（包括继发性淋巴水肿）中可能发挥的重要作用。