凋亡信号调节激酶1调节免疫介导的血小板减少症、血栓形成和全身性休克

背景：免疫复合物（ICs）与血小板结合并通过FcγRIIA激活血小板，导致患者出现血小板减少症以及形成闭塞性血栓的风险增加。虽然血小板已被证明介导IC诱导的病理，但其机制尚未完全阐明。我们发现凋亡信号调节激酶1（ASK1）存在于人和小鼠血小板中，并增强许多血小板功能。目的：在此我们旨在研究ASK1在体外调节IC介导的血小板功能以及在体内小鼠模型中调节IC诱导的病理中的作用。方法：使用用ASK1特异性抑制剂处理的人血小板和来自FCGR2A/Ask1-/-转基因小鼠的血小板，我们在体外和体内检测了由模型IC诱导的各种血小板功能。结果：我们发现，在抗hCD9或IV.3+GAM交联FcγRIIA后，人血小板中的ASK1被激活。虽然ASK1的基因缺失或抑制显著减弱了抗CD9诱导的血小板聚集，但典型的FcγRIIA信号靶标Syk和PLCγ2的激活不受影响。我们进一步发现，在Ask1缺失的转基因小鼠血小板中，抗mCD9诱导的cPla2磷酸化和TxA2生成被延迟，导致δ颗粒分泌减少。在体内，Ask1的缺失保护FCGR2A转基因小鼠免受抗mCD9注射后的血小板减少症、血栓形成和全身性休克。在全血微流控中，Ask1增强了血小板在纤维蛋白原上的粘附和血栓形成。结论：这些发现表明，ASK1抑制可能是治疗IC诱导的休克和其他免疫介导的血栓性疾病的一个潜在靶点。