TET2突变克隆性造血的扩张由造血干细胞与髓系子代细胞中不同的炎症信号响应驱动

克隆性造血（CH）随年龄增长而增加，并与感染或肿瘤发展过程中的不良结局相关。理解有利于突变克隆的环境条件以及CH免疫系统对此类环境的反应，是设计治疗策略以阻止突变克隆扩增和CH相关病理发展的关键。通过使用人类细胞，我们揭示了TET2突变对造血干细胞与祖细胞（HSPC）相较于其髓系后代具有细胞特异性且相反的影响。多组学分析显示，TET2突变型HSPCs表现出内在的AP-1转录因子表观遗传沉默，以及对系统性炎症的转录适应能力减弱。相反，源自TET2突变型HSCs的单核细胞-巨噬细胞谱系加剧了炎症反应。这些发现共同阐明了TET2突变型CH如何同时在HSPC区室中促进干细胞特性增强，并通过其髓系后代加剧炎症，从而为TET2-CH在炎症应激下扩增的机制提供了见解。