瘦、肥胖和减重模型的比较揭示TREM2缺陷仅在瘦小鼠中减弱乳腺癌生长并改变克隆性T细胞群体

肥胖是乳腺癌发展和预后不良的既定风险因素。乳腺肿瘤周围的脂肪环境在肥胖中发炎，已被牵涉到肿瘤进展中，而TREM2（一种在脂肪组织和肿瘤中的巨噬细胞上表达的跨膜受体）是一个新兴的癌症治疗靶点。更好地理解肥胖与乳腺癌关联的机制以及减重的潜在益处可能有助于指导治疗策略。在这里，我们利用瘦、肥胖和减重小鼠模型来检查TREM2缺陷（Trem2+/+和Trem2−/−）对绝经后乳腺癌的影响，取决于体重史条件。Trem2缺陷在瘦小鼠中限制了肿瘤生长，但在肥胖或减重小鼠中则不然。单细胞RNA测序与肿瘤和肿瘤邻近乳腺脂肪组织（mATTum-adj）免疫细胞的VDJ测序相结合，揭示了不同模型间免疫景观的差异。瘦Trem2−/−小鼠的肿瘤表现出克隆性CD8+ T细胞从耗竭状态向效应记忆状态的转变，伴随CD4+ Th1细胞克隆性增加，这在任何其他饮食-基因型组中均未观察到。值得注意的是，在同一只小鼠的肿瘤和mATTum-adj中鉴定出相同的T细胞克隆型。最后，抗PD-1治疗在瘦和减重小鼠中限制了肿瘤生长，但在肥胖小鼠中则不然。这些发现表明体重史可能影响TREM2抑制在绝经后乳腺癌中的疗效。所报道的肿瘤与周围脂肪组织之间的免疫相互作用突出了肥胖和减重条件下的显著差异。