单细胞谱系追踪揭示急性髓系白血病对FLT3抑制剂的耐药特征与增敏策略

虽然FLT3抑制剂显著改善了侵袭性FLT3突变急性髓系白血病（AML）的治疗效果，但耐药性的出现仍是主要挑战。本研究应用我们近期开发的单细胞谱系追踪方法ReSisTrace，在携带FLT3-ITD突变的AML中鉴定出对FLT3抑制剂米哚妥林（midostaurin）和奎扎替尼（quizartinib）具有内在耐药性或敏感性的细胞。通过比较这些细胞的基因表达谱，我们发现了转录耐药特征，包括GSPT1的上调。利用CRISPR-Cas9介导的敲除技术耗竭GSPT1，可增强AML细胞对奎扎替尼治疗的敏感性。此外，在FLT3-ITD细胞系和原代AML患者样本中，小分子CC-90009靶向GSPT1与FLT3抑制剂联用表现出强烈的协同效应。在FLT3-ITD阳性AML患者来源异种移植（PDX）小鼠模型中，CC-90009与奎扎替尼联合治疗相比单一治疗显示出显著更高的抗肿瘤疗效，并延长了总生存期。进一步研究发现，能诱导与耐药特征相反转录组变化的化合物可使细胞获得FLT3抑制剂敏感状态。通过预测和验证，vistusertib（mTOR抑制剂）、linsitinib（IGF1R和胰岛素受体抑制剂）和甲异靛（meisoindigo，IGF1R和Src家族激酶抑制剂）——这些均抑制与致癌FLT3信号通路平行或下游途径的化合物——能够使FLT3突变细胞系及原代细胞对FLT3抑制剂增敏。综上所述，这些发现证明了ReSisTrace能够揭示血液系统癌症中预先存在的治疗脆弱性转录特征，并阐明了增强FLT3-ITD突变AML中FLT3抑制剂疗效的治疗策略。