PCBP2 通过抑制 m6A 甲基化稳定 PARP1 mRNA 介导乳腺癌奥拉帕利耐药

碱基切除修复（BER）是修复 DNA 单链断裂的关键通路，由 PARP 介导，在维持基因组稳定性中发挥关键作用。靶向 PARP 的 PARP 抑制剂（PARPi）已成为治疗以同源重组缺陷为特征的 BRCA 突变乳腺癌的有效策略。然而，PARPi 耐药仍然是 BRCA 突变乳腺癌治疗的主要挑战。通过生物信息学分析和细胞水平实验，我们发现 RNA 结合蛋白 PCBP2 通过干扰 m6A 甲基化机制增加 PARP1 表达，从而促进 BRCA 突变乳腺癌对 PARPi 奥拉帕利的耐药。PCBP2 在奥拉帕利耐药细胞中上调，PCBP2 过表达增加了 BRCA 突变乳腺癌细胞对奥拉帕利的耐药性并增强了处理下的细胞增殖。机制上，PCBP2 直接与 PARP1 mRNA 相互作用，抑制 m6A 甲基化并稳定 mRNA。PCBP2 介导的 PARP1 上调增强了 DNA 修复活性，导致奥拉帕利耐药。总之，这些发现揭示了 PCBP2 上调 PARP1 促进 BRCA 突变乳腺癌奥拉帕利耐药的机制，表明靶向该通路可能成为克服乳腺癌 PARPi 耐药的治疗策略。