YAP1抑制诱导前列腺癌中癌症相关成纤维细胞向肿瘤抑制表型转化

前列腺癌对免疫检查点阻断（ICB）疗法很少产生响应。癌症相关成纤维细胞（CAF）是免疫学上“冷”肿瘤微环境的关键组成部分，被认为是增强免疫治疗反应的一个有前景的靶点。本研究旨在揭示调控CAF可塑性的机制，以确定将CAF从促肿瘤表型转换为抗肿瘤表型的潜在策略，并增强前列腺癌中ICB的疗效。整合四个前列腺癌单细胞RNA测序数据集定义了促肿瘤和抗肿瘤CAF，RNA测序、流式细胞术及前列腺癌类器官模型验证了两种CAF亚型的功能。细胞外基质相关CAF（ECM-CAF）促进胶原沉积和癌细胞进展，而淋巴细胞相关CAF（Lym-CAF）表现出抗肿瘤表型并诱导CD8+ T细胞的浸润和活化。YAP1活性调控ECM-CAF表型，沉默YAP1可促进其向Lym-CAF转换。NF-κB p65是Lym-CAF亚群的核心转录因子，YAP1抑制p65的核转位。在体内选择性敲除ECM-CAF中的YAP1可促进CD8+ T细胞浸润和活化，并增强抗PD-1治疗对前列腺癌的疗效。总之，本研究揭示了前列腺癌中调控CAF特性的机制，并强调了一种通过改变CAF亚型来抑制肿瘤生长并提高对ICB敏感性的治疗策略。意义：YAP1调控癌症相关成纤维细胞表型，靶向YAP1可将CAF从促进细胞外基质沉积的促肿瘤亚型转换为刺激抗肿瘤免疫和免疫治疗疗效的肿瘤抑制亚型。