基于HiChIP的表观基因组足迹分析鉴定UXS1启动子变异赋予胃食管癌遗传易感性

全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出超过一百个与胃食管癌（GEC）风险相关的单核苷酸变异（SNV）。大多数已鉴定的SNV位于基因组的非编码区域。揭示因果SNV及其调控的基因有助于改善GEC的预防和治疗。在此，我们使用针对组蛋白3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）的HiChIP，在单一测定中同时注释活性启动子和增强子，鉴定它们之间的相互作用，并检测含有潜在因果SNV的无核小体区域（NFR）。H3K27ac HiChIP在GEC相关模型中的应用鉴定出61个位于NFR中并与17个位点的49个基因相互作用的潜在功能性SNV。该方法使这17个位点的连锁不平衡SNV数量减少了67%，并且在7个位点中，鉴定出单个假定因果SNV。其中一个SNV rs147518036位于UDP-葡萄糖醛酸脱羧酶1（UXS1）基因的启动子内，似乎构成了rs75460256指数SNV所捕获的GEC风险关联的基础。rs147518036 SNV创建了一个GABPA DNA识别基序，导致启动子活性增加，而CRISPR介导的UXS1启动子抑制降低了GEC细胞的活力。这些发现提供了一个框架，简化了风险相关位点下潜在功能性调控SNV和靶基因的鉴定。此外，该研究提示UXS1酶的表达增加及其代谢途径的激活是胃癌的易感因素，这突出了治疗该疾病的潜在治疗途径。