生酮饮食改变前列腺癌的表观遗传和免疫景观以克服免疫检查点阻断治疗的耐药性

免疫检查点阻断（ICB）治疗的耐药性是一个严峻的临床挑战，限制了免疫治疗的疗效。特别是，前列腺癌（PCa）因其免疫抑制特性对ICB治疗构成挑战。据报道，生酮饮食（KD）在某些其他癌症模型中可增强对ICB治疗的反应。然而，也观察到与持续KD相关的不良反应，这要求更好地理解机制并优化使用KD作为免疫治疗增敏剂的方案。在本研究中，我们建立了一系列ICB耐药的前列腺癌细胞系，并开发了一种高效策略，将抗PD1和抗CTLA4抗体与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）伏立诺他、循环生酮饮食（CKD）或膳食补充酮体β-羟基丁酸（BHB）（一种内源性HDACi）相结合。CKD和BHB补充各自作为单一疗法延迟了PCa肿瘤生长，并且BHB和适应性免疫都是CKD抗肿瘤活性所必需的。单细胞转录组和蛋白质组分析显示，HDACi和生酮作用通过癌细胞内在机制（包括上调MHC I类分子）和外在机制（如CD8+ T细胞趋化、M1/M2巨噬细胞再平衡、单核细胞向抗原呈递细胞分化以及中性粒细胞浸润减少）增强了ICB疗效。总体而言，这些发现揭示了使用HDACi和优化的KD方案增强PCa ICB治疗的潜在临床路径。