胰腺癌中肿瘤细胞对嵌合抗原受体T细胞疗法抵抗机制的系统性研究

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中能引发显著的临床反应。然而，迄今为止，在非B细胞恶性肿瘤中进行的CAR T细胞疗法早期临床试验结果令人失望，这表明肿瘤内在特征导致了耐药性。为了研究肿瘤内在的耐药模式，我们在表达间皮素（MSLN）的胰腺癌细胞中进行了基因组规模的CRISPR-Cas9筛选。与靶向MSLN的CAR T细胞共培养鉴定出抗原依赖性和抗原非依赖性的耐药模式。特别是，参与GPI锚定生物合成和附着途径的大多数基因的缺失削弱了CAR T细胞靶向胰腺癌细胞的能力，这表明破坏该途径可能使MSLN CAR T细胞在临床上逃逸。CAR T细胞反应的抗原非依赖性介质包括死亡受体途径的成员以及调控肿瘤转录反应的基因，如TFAP4和INTS12。TFAP4介导的CAR T耐药性依赖于NFκB转录因子p65，表明肿瘤对CAR T细胞疗法的耐药性可能涉及肿瘤内在状态的改变。总的来说，这项研究揭示了胰腺癌通过多种抗原依赖性和非依赖性机制逃逸CAR T细胞的攻击，为克服这种对免疫疗法具有显著耐药性的疾病提供了新途径。意义：在胰腺癌中鉴定和验证CAR T细胞反应的关键决定因素，为理解肿瘤细胞内在耐药机制的格局以及提高治疗效果的方法提供了重要见解。