KRASG12D与泛ERBB双重抑制在胰腺导管腺癌中具有协同作用

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死率高、生存率低的癌症。近期，针对PDAC中常见突变KRASG12D的新药已研发成功。我们研究了其中一种化合物MRTX1133，发现其在携带KRASG12D突变的患者来源类器官模型和细胞系中，于低纳摩尔浓度下具有特异性强效作用。MRTX1133治疗会上调EGFR和HER2的表达及磷酸化水平，表明抑制ERBB信号通路可能增强MRTX1133的抗肿瘤活性。事实上，不可逆泛ERBB抑制剂阿法替尼在体外与MRTX1133显示出强效协同作用，且对MRTX1133获得性耐药的癌细胞仍对该联合疗法保持敏感。最终，在原位PDAC小鼠模型中，MRTX1133与阿法替尼联合用药可诱导肿瘤消退并延长生存期。这些结果表明，ERBB与KRAS信号通路的双重抑制可能具有协同效应，并能规避KRAS突变胰腺癌患者获得性耐药的快速产生。研究意义：KRAS突变胰腺癌模型（包括KRAS抑制剂耐药模型）对泛ERBB与KRAS联合靶向治疗表现出高度敏感性，这为临床试验中测试该药物组合方案提供了理论依据。