超生理剂量雄激素通过抑制cMYC和募集DREAM复合物促进雄激素受体的肿瘤抑制活性

雄激素受体（AR）通路调控前列腺上皮的关键细胞存活程序。AR是转移性前列腺癌中近乎普遍的驱动因素和治疗弱点，靶向AR具有显著的治疗指数。尽管大多数针对AR的方法侧重于抑制AR信号，实验室和临床数据显示，高剂量、超生理水平的雄激素治疗（SPA）可在一部分前列腺癌患者中引起生长抑制并改善预后。更好地理解SPA反应和耐药的机制有助于指导患者选择和联合治疗以提高疗效。为表征SPA信号，我们整合了SPA诱导的基因表达变化指标、cistrome数据和蛋白互作组。这些分析表明，二聚化伴侣、RB样、E2F和多发性外阴B类（DREAM）复合物介导了SPA反应中的生长抑制和E2F靶基因的下调。值得注意的是，RB1完全基因组缺失的前列腺癌对SPA治疗有反应，而DREAM复合物组分如RBL1/2的缺失则促进耐药。MYC过表达导致对SPA完全耐药，并减弱SPA/AR介导的E2F靶基因抑制。这些发现支持一个SPA介导的生长抑制模型，该模型依赖于AR对MYC的负调控，进而通过DREAM复合物抑制E2F1信号。因此，MYC信号和DREAM复合物组装的完整性可能作为SPA反应的决定因素以及介导SPA耐药的途径。