蛋白磷酸酶1亚基PPP1R14B通过稳定STMN1促进三阴性乳腺癌进展和紫杉醇耐药

三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性临床特征及缺乏有效治疗靶点，成为最具致死性的乳腺癌亚型。为探索靶向TNBC的新策略，本研究探讨了蛋白磷酸酶在TNBC进展及化疗耐药中的作用。蛋白磷酸酶1调节亚基14B（PPP1R14B）作为蛋白磷酸酶1调节亚基家族中功能未明成员，在TNBC组织中异常高表达且提示不良预后。PPP1R14B主要通过泛素-蛋白酶体途径降解，而RPS27A通过募集去泛素化酶USP9X对PPP1R14B进行去泛素化修饰并稳定其表达，导致TNBC组织中PPP1R14B过表达。功能获得与缺失实验表明，PPP1R14B在体外能促进TNBC细胞增殖、克隆形成、迁移、侵袭及紫杉醇耐药。在体内实验中，PPP1R14B可诱导异种移植瘤生长、肺转移及紫杉醇耐药。机制研究揭示，PPP1R14B通过依赖PP1催化亚基α和γ，维持癌蛋白stathmin 1（STMN1）的磷酸化修饰及稳定性——STMN1是一种微管解聚磷蛋白，在癌症进展和紫杉醇耐药中起关键作用。重要的是，野生型STMN1的异位表达可部分挽救PPP1R14B缺失的肿瘤抑制效应，而磷酸化缺陷型STMN1无此功能。此外，PPP1R14B通过降低STMN1介导的α-微管蛋白乙酰化修饰和微管稳定性，促进细胞周期进程，导致TNBC细胞对紫杉醇产生耐药。综上，本研究揭示了PPP1R14B在TNBC进展和紫杉醇耐药中的功能与机制，表明PPP1R14B是TNBC的潜在治疗靶点。研究意义：RPS27A/USP9X诱导的PPP1R14B上调可增强STMN1活性，进而驱动TNBC进展与紫杉醇耐药。