丙酮酸激酶M1抑制前列腺腺癌的发生与发展

改变的新陈代谢有助于维持癌细胞的增殖和存活。大多数癌症，包括前列腺癌，表达丙酮酸激酶的M2剪接异构体（PKM2），它可以支持合成代谢以促进细胞增殖。然而，在许多癌症中，Pkm2的表达对于体内肿瘤的形成和生长是可有可无的。丙酮酸激酶异构体M1（Pkm1）的表达仅限于相对较少的组织，并且据报道可促进特定肿瘤的生长，但PKM1在癌症中的作用研究少于PKM2。为了测试丙酮酸激酶异构体的差异表达如何影响癌症的发生和进展，我们生成了携带Pkm1条件性等位基因的小鼠，并将这些小鼠或带有Pkm2条件性等位基因的小鼠与Pten缺失驱动的前列腺癌模型杂交。Pkm1缺失导致PKM2表达增加并加速前列腺癌的发展，而Pkm2缺失导致PKM1表达增加并抑制肿瘤进展。代谢谱分析显示，在PKM1高表达的肿瘤中，核苷酸水平发生改变，而这些肿瘤未能进展与DNA复制应激和衰老有关。与这些数据一致，一种模拟高活性PKM1样状态的小分子丙酮酸激酶激活剂抑制了已建立的前列腺肿瘤的进展。对人类标本的分析显示，大多数人类前列腺癌保留了PKM2表达。总的来说，这项研究揭示了丙酮酸激酶异构体在前列腺癌发生和发展中的作用，并认为药理学上激活丙酮酸激酶可能有益于治疗前列腺癌。