新辅助化疗诱导卵巢癌基因组和转录组变化

新辅助化疗越来越多地用于治疗晚期高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），这为更好地理解化疗诱导的突变和基因表达变化提供了机会。我们进行了一项队列研究，包括34名晚期IIIC或IV期HGSOC患者，以评估接受新辅助化疗的女性肿瘤基因组和转录组的变化。对化疗前和化疗后收集的配对FFPE标本进行了RNA测序和包含596个癌症相关基因的Panel DNA测序，并鉴定了化疗前和化疗后样本中的差异表达基因（DEGs）和拷贝数变异（CNVs）。经过组织和测序质量控制，最终患者队列包括32对DNA和20对RNA样本。配对样本的基因组分析未发现任何复发性化疗诱导的突变。基因表达分析发现，大多数DEGs被化疗上调，主要见于化疗耐药标本。AP-1转录因子家族基因（FOS、FOSB、FRA-1）在化疗耐药样本中尤其上调。CNV分析发现复发性11q23.1扩增，该区域包含SIK2。体外实验中，AP-1或SIK2抑制剂与卡铂或紫杉醇联合治疗显示出协同效应。这些数据表明，AP-1活性和SIK2拷贝数扩增是由化疗诱导的，可能代表了HGSOC化疗耐药演变的机制。AP-1和SIK2是可成药靶点，已有小分子抑制剂，代表了规避化疗耐药的潜在靶点。