胰腺腺癌中KRAS密码子12特定变体的独特分子和临床特征

目的：致癌性KRAS突变已在超过85%的胰腺导管腺癌（PDAC）病例中被发现，其中G12D、G12V和G12R是最常见的变体。本研究利用大型临床和基因组数据库，表征了KRAS变体之间的预后和分子差异，重点关注KRASG12D和KRASG12R。实验设计：对PDAC样本进行DNA和RNA测序。从RNA表达数据中分析MAPK激活评分和肿瘤微环境。从保险索赔数据获得的真实世界总生存期（OS）从组织采集计算至最后一次接触。显著性通过χ2检验和Fisher精确检验确定。结果：共识别出3,755例携带KRASG12D（n=1,766）、KRASG12V（n=1,294）、KRASG12R（n=621）或KRASG12C（n=74）变体的PDAC患者。携带G12R突变的患者总体上总生存期长于G12D患者（12.7个月对10.1个月；P值=0.0001），在接受吉西他滨/白蛋白紫杉醇（13.5个月对10.4个月；P值=0.0002）或FOLFIRINOX（18.3个月对14.0个月；P值<0.001）治疗的患者中也有类似趋势。ARID1A和KMT2D突变在G12D亚组中更常见。与G12D相比，G12R中涉及葡萄糖和谷氨酰胺代谢的几个基因表达较低。与G12D相比，G12R中PD-L1表达较低（13%对19%）。结论：KRASG12D肿瘤表现出与G12R肿瘤不同的分子特征，包括涉及MAPK通路、免疫激活以及葡萄糖和谷氨酰胺代谢的基因。携带G12D突变的患者总生存期低于G12R患者。基于这些数据，未来的研究应关注KRAS突变状态，并探索不同的治疗脆弱性。转化相关性：KRAS突变在胰腺腺癌中频繁发生，其中G12D、G12V和G12R是最常见的变体。因此，在分子水平上获得的知识应有助于改善携带KRASG12X突变患者的临床设计。通过我们对大型胰腺腺癌队列的分析，KRASG12D肿瘤表现出与G12R肿瘤不同的分子特征，包括MAPK通路基因表达、免疫激活标志物以及参与葡萄糖和谷氨酰胺代谢的基因。此外，携带G12D突变的患者生存率显著低于G12R患者。针对KRASG12X变体的新疗法正在问世，这可能会显著提高总生存期。基于这些数据，未来的研究应关注KRAS突变状态，并探索不同的治疗脆弱性。