Zongertinib (BI 1810631)，一种不可逆的HER2 TKI，保留EGFR信号传导并改善HER2驱动癌症的临床前模型和患者的治疗反应

ERBB2（编码HER2）的突变发生在2%至4%的非小细胞肺癌（NSCLC）中，并预示不良预后。已批准用于治疗其他HER2依赖性癌症的靶向ERBB的酪氨酸激酶抑制剂，由于剂量限制性毒性或效力欠佳，对HER2突变型NSCLC无效。我们报告了Zongertinib（BI 1810631）的发现，这是一种共价HER2抑制剂。Zongertinib强效且选择性地阻断HER2，同时保留EGFR，并抑制依赖于HER2致癌驱动事件的细胞生长，包括对trastuzumab deruxtecan耐药的人HER2依赖性癌细胞。Zongertinib在HER2依赖性人NSCLC异种移植模型中显示出强效抗肿瘤活性，并增强抗体-药物偶联物和KRASG12C抑制剂的活性而不引起明显毒性。Zongertinib的临床前疗效转化为HER2依赖性肿瘤患者的客观反应，包括胆管癌（SDC4–NRG1融合）和乳腺癌（V777L HER2突变），从而支持Zongertinib正在进行的临床开发。