RAS/RAF共突变与ERBB2拷贝数调节结直肠癌中的HER2异质性及对HER2靶向治疗的反应

目的：ERBB2扩增型结直肠癌是一种独特的分子亚型，治疗方法正在不断拓展。目前尚不清楚同时存在的致癌性RAS/RAF改变对其的影响。实验设计：利用Dana-Farber和Foundation Medicine Inc.的结直肠癌队列（均进行了基因组分析）来识别ERBB2扩增病例[Dana-Farber, n = 47/2,729 (1.7%)；FMI, n = 1857/49,839 (3.7%)]。报告了接受HER2靶向治疗患者的结局（Dana-Farber, n = 9；Flatiron Health-Foundation Medicine临床基因组数据库, FH-FMI CGDB, n = 38）。通过多部位HER2 IHC和基因组分析来理解HER2的瘤内和病灶间异质性。在同基因结直肠癌细胞系和异种移植模型中研究了同时存在的RAS共突变对HER2靶向疗法有效性的影响。结果：ERBB2扩增在左侧结直肠癌中富集。20%的ERBB2扩增型结直肠癌同时存在致癌性RAS/RAF改变。虽然RAS/RAF野生型结直肠癌通常具有克隆性ERBB2扩增，但伴有RAS/RAF共改变的结直肠癌则表现为较低水平的ERBB2扩增、更高的瘤内异质性以及病灶间ERBB2不一致。这些不同的基因组模式导致了对HER2靶向治疗的反应性和耐药模式存在差异。伴有RAS/RAF改变的ERBB2扩增型结直肠癌对基于曲妥珠单抗的联合疗法（如曲妥珠单抗/图卡替尼）耐药，但在体外和小鼠模型中仍对曲妥珠单抗德鲁替康保持敏感性。曲妥珠单抗德鲁替康在高水平ERBB2扩增且伴有RAS/RAF共改变的结直肠癌病例中显示出临床疗效。结论：同时存在的RAS/RAF改变定义了一种独特的ERBB2扩增型结直肠癌亚型，该亚型具有更高的瘤内异质性、病灶间不一致性以及对基于曲妥珠单抗的联合疗法耐药。有必要在这一既往研究不足的ERBB2扩增型结直肠癌队列中进一步研究曲妥珠单抗德鲁替康。