肿瘤抑制性分子轴 EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS 激活 I 型干扰素通路和抗肿瘤免疫以抑制结直肠癌

目的：环状 RNA（circRNA）在包括结直肠癌在内的癌症中的致癌作用已被广泛研究。然而，肿瘤抑制性 circRNA 及其发挥抗肿瘤作用的机制仍 largely 未知。我们旨在发现关键的肿瘤抑制性 circRNA 及其作为基因治疗靶点的可能性。实验设计：通过 circRNA 测序、功能获得和功能丧失实验以及转录组分析来发现 circRERE 的肿瘤抑制和抗肿瘤免疫效应。进行分子生物学实验以探索机制。最后，我们使用腺相关病毒（AAV）递送 circRERE（circRERE-AAV），并在携带皮下 MC38 肿瘤的 C57BL/6J 小鼠中评估了 circRERE-AAV 单独及与抗 PD-1 抗体联合使用的效果。结果：circRERE 在结直肠癌中低表达。circRERE 的过表达抑制结直肠癌的体外和体内恶性行为，而敲低则表现出相反的效果。circRERE 的表达受 EP300（一种在结直肠癌中也下调的组蛋白乙酰转移酶）的调控。机制上，circRERE 作为竞争性内源 RNA 海绵吸附 miR-6837-3p 以上调 MAVS 表达，从而激活 I 型 IFN 信号通路并促进抗肿瘤免疫。circRERE-AAV 的递送引发显著的抗肿瘤效应，且 circRERE-AAV 与抗 PD-1 抗体联合治疗在结直肠癌临床前模型中表现出协同抑制肿瘤生长的作用。结论：这些结果揭示了由 EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS 组成的调控轴及其在抗肿瘤免疫中的重要作用，并证明 circRERE-AAV 可能代表一种新的治疗途径，用于激发免疫反应并增强免疫治疗在临床中的效果。转化相关性：过去几年，免疫治疗被认为是创新，并已成为肿瘤治疗领域的趋势。然而，对于晚期结直肠癌，只有一小部分患者（约 5%）能从中受益。如何将这些“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”具有重要意义。激发免疫反应可能是使免疫治疗增敏的潜在方法。我们的研究发现了一个肿瘤抑制性分子轴 EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS，可激活 I 型 IFN 通路和抗肿瘤免疫。通过腺相关病毒递送 circRERE（circRERE-AAV）引发显著的抗肿瘤效应，且 circRERE-AAV 与抗 PD-1 抗体联合治疗在结直肠癌临床前模型中表现出协同抑制肿瘤生长的作用。这些结果表明 circRERE-AAV 可能代表一种新的治疗途径，用于激发免疫反应并增强免疫治疗在临床中的效果。