肿瘤抑制分子轴EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS通过激活I型干扰素通路和抗肿瘤免疫抑制结直肠癌

目的：环状RNA（circRNA）的致癌作用已在包括结直肠癌在内的多种癌症中得到充分研究。然而，具有肿瘤抑制功能的circRNA及其发挥抗肿瘤作用的机制在很大程度上仍不明确。本研究旨在发现关键的肿瘤抑制性circRNA及其作为基因治疗靶点的潜力。实验设计：通过circRNA测序、功能获得与功能缺失实验以及转录组学分析，探究circRERE的肿瘤抑制及抗肿瘤免疫效应。采用分子生物学实验进行机制探索。最后，我们利用腺相关病毒（AAV）递送circRERE（circRERE-AAV），并在皮下接种MC38肿瘤的C57BL/6J小鼠模型中评估circRERE-AAV单独使用以及与抗PD-1抗体联合使用的疗效。结果：circRERE在结直肠癌中低表达。过表达circRERE可在体内外抑制结直肠癌的恶性行为，而敲低circRERE则产生相反效果。circRERE的表达受EP300调控，该组蛋白乙酰转移酶在结直肠癌中同样呈下调状态。机制上，circRERE作为竞争性内源RNA吸附miR-6837-3p，从而上调MAVS表达，激活I型干扰素信号通路并促进抗肿瘤免疫。circRERE-AAV递送可引发显著的抗肿瘤效果，且在结直肠癌临床前模型中，circRERE-AAV与抗PD-1抗体的联合治疗对肿瘤生长具有协同抑制作用。结论：本研究揭示了由EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS构成的调控轴在抗肿瘤免疫中的关键作用，并证明circRERE-AAV可能成为临床中激活免疫应答、增强免疫治疗效果的新治疗策略。