SETD2缺失与ATR抑制协同促进cGAS信号传导并增强肾细胞癌的免疫治疗效果

目的：免疫检查点阻断（ICB）在少数肾细胞癌（RCC）患者中显示出持久的临床获益。我们旨在确定决定治疗反应的分子特征，并开发增强疗效的方法。实验设计：我们研究了SET结构域蛋白2（SETD2）缺失对DNA损伤应答通路、胞质DNA感知通路、肿瘤免疫微环境以及对共济失调毛细血管扩张和rad3相关（ATR）抑制剂与检查点抑制剂在RCC中疗效的影响。结果：ATR抑制激活了依赖环状GMP-AMP合酶（cGAS）-干扰素调节因子3（IRF3）的胞质DNA感知通路，导致炎性细胞因子与免疫检查点同时表达。在常见的RCC基因型中，SETD2缺失与ATR优先激活相关，并使细胞对ATR抑制更敏感。SETD2敲低促进了响应ATR抑制的胞质DNA感知通路。ATR抑制剂VE822治疗在Setd2敲低的Renca肿瘤中同时上调了免疫细胞浸润和免疫检查点表达，这为ATR抑制联合ICB治疗提供了理论依据。与Setd2正常的肿瘤相比，Setd2缺陷的Renca肿瘤对ICB单药治疗或与VE822的联合治疗表现出更强的敏感性。此外，在接受ICB治疗的RCC患者中，SETD2突变与更高的反应率和更长的总生存期相关，但在未接受ICB治疗的患者中无此关联。结论：SETD2缺失与ATR抑制协同促进cGAS信号传导并增强免疫细胞浸润，这为SETD2突变的RCC患者联合使用ATR抑制剂与检查点抑制剂提供了机制依据。