SETD2缺失与ATR抑制协同促进cGAS信号通路及肾细胞癌免疫治疗反应

目的：免疫检查点阻断（ICB）在少数肾细胞癌（RCC）患者中显示出持久的临床获益。我们旨在识别决定治疗反应的分子特征，并开发增强反应的方法。实验设计：我们研究了SET结构域含蛋白2（SETD2）缺失对DNA损伤反应通路、胞质DNA传感通路、肿瘤免疫微环境以及对共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关（ATR）及检查点抑制剂治疗反应的影响。结果：ATR抑制激活了环磷酸鸟苷-腺苷酸合酶（cGAS）-干扰素调节因子3（IRF3）依赖性胞质DNA传感通路，导致炎症细胞因子和免疫检查点的同时表达。在常见的RCC基因型中，SETD2缺失与优先的ATR激活相关，并使细胞对ATR抑制敏感。SETD2敲低促进了ATR抑制下的胞质DNA传感通路。在Setd2敲低的Renca肿瘤中，ATR抑制剂VE822治疗同时上调了免疫细胞浸润和免疫检查点表达，为ATR抑制联合ICB治疗提供了理论基础。Setd2缺陷的Renca肿瘤对ICB单药治疗或联合VE822治疗比Setd2正常的肿瘤更敏感。此外，在接受ICB治疗的RCC患者中，SETD2突变与更高的缓解率和延长的总生存期相关，但未在未接受ICB治疗的RCC患者中观察到。结论：SETD2缺失和ATR抑制协同促进cGAS信号传导并增强免疫细胞浸润，为携带SETD2突变的RCC患者联合使用ATR和检查点抑制剂提供了机制依据。