逆转乳酸和PD-1介导的巨噬细胞免疫抑制控制PTEN/p53缺陷前列腺癌的生长

目的：PTEN功能缺失发生在约50%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，并与不良预后及对标准治疗和免疫检查点抑制剂的反应性相关。虽然PTEN功能缺失过度激活PI3K信号，但联合PI3K/AKT通路和雄激素剥夺治疗（ADT）在临床试验中显示出有限的抗癌疗效。在此，我们旨在阐明对ADT/PI3K-AKT轴阻断耐药的机制，并开发合理的联合策略以有效治疗这一分子亚型的mCRPC。实验设计：使用前列腺特异性PTEN/p53缺陷基因工程小鼠（GEM），在超声评估建立150-200 mm3肿瘤后，分别用ADT（地加瑞克）、PI3K抑制剂（库潘尼西）或抗PD-1抗体（aPD-1）单药或联合治疗，通过MRI监测肿瘤并取材进行免疫、转录组和蛋白质组分析，或进行离体共培养研究。使用10X Genomics平台对人间质mCRPC样本进行单细胞RNA测序。结果：在PTEN/p53缺陷GEM中的共同临床试验显示，PD-1表达肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的募集阻碍了ADT/PI3Ki联合治疗诱导的肿瘤控制。将aPD-1加入ADT/PI3Ki联合治疗导致TAM依赖的抗癌反应增加约3倍。机制上，PI3Ki处理的肿瘤细胞乳酸产生减少抑制了TAM内的组蛋白乳酰化，导致其抗癌吞噬活化，该活化因ADT/aPD-1治疗而增强，并因Wnt/β-catenin通路的反馈激活而消除。mCRPC患者活检样本的单细胞RNA测序分析显示，高糖酵解活性与TAM吞噬抑制之间存在直接相关性。结论：逆转乳酸和PD-1介导的TAM免疫抑制的免疫代谢策略，与ADT联合，值得在PTEN缺陷mCRPC患者中进一步研究。