FH基因变异致病性促进肾癌对嘌呤补救途径的依赖

由于延胡索酸水合酶（FH）缺失导致的延胡索酸积累会驱动细胞转化。胚系FH改变会导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC），患者易患一种侵袭性肾癌。目前存在一个未满足的需求，即根据癌症相关风险对FH变异进行分类。我们量化了74个意义未明的变异体的催化效率。超过一半的变异体没有酶活性，这是致病性的有力证据。接下来，我们构建了一组表达具有不同催化活性FH变异体的HLRCC细胞系，并将延胡索酸水平与代谢特征相关联。我们发现延胡索酸积累会阻断嘌呤从头合成，使得FH缺陷细胞依赖嘌呤补救途径进行增殖。对嘌呤补救途径的遗传或药理学抑制在体内减少了HLRCC肿瘤的生长。这些发现提示了患者相关FH变异体的致病性，并揭示了嘌呤补救途径是FH缺陷肿瘤的一个可靶向的脆弱性。**意义：** 本研究从功能上表征了致病性意义未知的患者相关FH变异体。本研究还揭示了核苷酸补救途径是FH缺陷癌症的一个可靶向特征，这些癌症被证明对嘌呤补救途径抑制剂6-巯基嘌呤敏感。这为FH缺陷癌症提出了一种新的、可快速转化的治疗策略。本文精选于本期推荐文章，第1949页。