抑制LSD1与Bomedemstat使小细胞肺癌对免疫检查点阻断和T细胞杀伤敏感

目的：将免疫检查点阻断（ICB）添加到铂类/依托泊苷化疗中改变了小细胞肺癌（SCLC）治疗的标准方案。然而，ICB的加入仅适度改善了临床结果，这可能反映了SCLC中免疫学上“冷”的肿瘤微环境的高患病率，尽管突变负荷很高。尽管如此，一些患者明显从ICB中获益，最近的报告将SCLC中对ICB的临床反应与A）神经内分泌特征的降低和B）NOTCH信号的激活相关联。我们先前表明，抑制LSD1去甲基化酶可激活NOTCH并抑制SCLC的神经内分泌特征，促使我们研究LSD1抑制是否会增强SCLC对PD1抑制的反应。 实验设计：我们采用了一种同基因免疫活性SCLC模型，该模型源自携带Rb1/Trp53失活的基因工程小鼠模型，以研究将LSD1抑制剂bomedemstat与抗PD1疗法联合使用。体内实验辅以小鼠和人类模型中的基于细胞的研究。 结果：Bomedemstat在同基因SCLC模型中增强了PD1抑制的反应，导致CD8+ T细胞浸润增加和强烈的肿瘤生长抑制。Bomedemstat在体内增加了小鼠SCLC肿瘤细胞中MHC I类分子的表达，并增强了干扰素-γ诱导的MHC-I表达，增加了培养中肿瘤特异性T细胞的杀伤。 结论：LSD1抑制增加了MHC-I表达并增强了体内对PD1抑制的反应，支持一项新的临床试验，将bomedemstat与SCLC中标准护理的PD1轴抑制相结合。