MAPK抑制剂治疗期间ITCH增强PD-L1降解以抑制获得性耐药

在黑色素瘤中，MAPK抑制剂（MAPKi）治疗导致肿瘤表面PD-L1/L2的积累，这可能逃避抗肿瘤免疫并加速获得性耐药。本研究发现在MAPKi处理的人黑色素瘤细胞中，E3连接酶ITCH能够结合、泛素化并下调肿瘤表面PD-L1/L2，从而促进T细胞活化。在体内MAPKi治疗期间，仅在免疫健全小鼠中，黑色素瘤细胞固有ITCH敲低诱导了肿瘤表面PD-L1的增加，减少了肿瘤内细胞毒性CD8+ T细胞，并加速了获得性耐药。相反，肿瘤细胞固有ITCH过表达减少了MAPKi引起的PD-L1积累，增加了肿瘤内细胞毒性CD8+ T细胞，并在BrafV600MUT、NrasMUT或Nf1MUT黑色素瘤以及KrasMUT驱动的癌症中抑制了获得性耐药。CD8+ T细胞的耗竭和肿瘤细胞固有PD-L1过表达消除了ITCH过表达的表型，从而支持了体内ITCH-PD-L1-T细胞调节轴的存在。此外，我们鉴定出一个小分子ITCH激活剂，能够在体内抑制MAPKi获得性耐药。因此，MAPKi诱导的PD-L1加速了耐药，而降解PD-L1的ITCH激活剂延长了抗肿瘤反应。意义：MAPKi诱导肿瘤细胞表面PD-L1积累，促进免疫逃逸和治疗耐药。ITCH降解PD-L1，优化抗肿瘤T细胞免疫。我们提出降解肿瘤细胞表面PD-L1和/或激活肿瘤固有ITCH作为克服MAPKi耐药的策略。本文在本期“本期亮点”栏目中重点介绍，见第1825页。