一种修饰核苷6-硫代-2'-脱氧鸟苷在胶质瘤中表现出抗肿瘤活性

目的：探讨一种新型端粒靶向抑制剂6-硫代-2'-脱氧鸟苷（THIO）在胶质瘤体内外的治疗作用。实验设计：使用一组人和小鼠胶质瘤细胞系，通过细胞活力测定、流式细胞术分析和免疫荧光检测THIO的治疗效果。整合分析RNA测序和反相蛋白阵列数据，揭示THIO的潜在抗肿瘤机制。使用四个患者来源的异种移植瘤（PDX）、两个患者来源的类器官（PDO）和两个人胶质瘤细胞系异种移植瘤进一步研究THIO的治疗效果。结果：THIO对大多数人和小鼠胶质瘤细胞系有效，对正常星形胶质细胞无明显毒性。THIO单药治疗在三个获得性TMZ耐药的胶质瘤细胞系中表现出疗效。此外，THIO通过诱导凋亡性细胞死亡，在四个人胶质瘤细胞系神经球中显示出疗效。机制上，THIO不仅在胶质瘤细胞系中诱导端粒DNA损伤，而且在PDX肿瘤标本中也诱导端粒DNA损伤。转录组和蛋白质组数据的整合计算分析表明，THIO显著抑制细胞侵袭、干细胞和增殖通路，同时触发DNA损伤和凋亡。重要的是，THIO在两个PDO模型中显著降低肿瘤增殖，并减小了GBM异种移植瘤和PDX模型中的肿瘤大小。结论：本研究确立了THIO在原发性和复发性胶质瘤中的治疗作用，并揭示急性诱导端粒DNA损伤是THIO在胶质瘤中的主要抗肿瘤机制。