靶向组蛋白去乙酰化酶HDAC8和SIRT6的DNA损伤修复功能可增强急性髓系白血病对NAMPT抑制的敏感性

目的：烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂（NAMPTi）目前正在研发中，但作为单药治疗可能因化合物特异性毒性及肿瘤代谢可塑性导致的耐药性而受限。为降低治疗急性髓系白血病（AML）所需NAMPTi的剂量，我们通过全基因组CRISPRi筛选，寻找与新型NAMPTi药物KPT-9274联用的合理疾病特异性协同靶点。实验设计：采用功能缺失方法和药理学处理，分析细胞系及原代细胞的活力、自我更新能力以及RNA和蛋白水平的响应。通过异种移植模型评估联合疗法的体内疗效。结果：我们鉴定出两种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）——HDAC8和SIRT6，其基因敲除在AML中与KPT-9274产生合成致死效应。此外，HDAC8特异性抑制剂PCI-34051或临床I类HDAC抑制剂AR-42与KPT-9274联用，能剂量依赖性地协同降低AML细胞存活率。AR-42/KPT-9274联合处理可削弱患者细胞的集落形成能力，同时保留健康造血细胞。重要的是，与KPT-9274或AR-42单药治疗相比，联合疗法在体内显示出更优疗效。机制上，SIRT6的遗传抑制通过消除单ADP核糖基化作用，增强了KPT-9274对PARP-1的抑制效果。AR-42/KPT-9274联合处理在细胞系和白血病起始细胞中协同削弱了同源重组和非同源末端连接通路。结论：我们的研究证明，HDAC8抑制或shSIRT6诱导的DNA修复缺陷与NAMPT靶向治疗具有强协同作用，且对正常细胞毒性极小，这为AML的新型联合治疗方案提供了理论依据。