细胞外基质的修饰增强胶质母细胞瘤的溶瘤腺病毒免疫治疗

目的：细胞外基质（ECM）成分透明质酸（HA）促进胶质母细胞瘤（GBM）的恶性表型，然而，HA是否影响GBM免疫治疗的反应尚不清楚。在此，我们研究了HA的降解是否增强GBM的溶瘤病毒免疫治疗。方法：检测了患者和小鼠GBM中HA的存在。测试了表达透明质酸酶的溶瘤腺病毒ICOVIR17及其不含转基因的亲本病毒ICOVIR15，以确定它们是否能提高动物的存活率并调节原位GBM中的免疫肿瘤微环境（TME）。在病毒感染的小鼠巨噬细胞中检查了HA对NF-kB信号的调节。我们将ICOVIR17与PD-1检查点阻断相结合，评估了疗效，并确定了肿瘤浸润性髓系细胞和T细胞的机制贡献。结果：与对照病毒ICOVIR15相比，用ICOVIR17治疗小鼠原位GBM增加了肿瘤浸润性CD8+ T细胞和巨噬细胞，并上调了GBM细胞和巨噬细胞上的PD-L1，从而延长了动物的存活期。高分子量HA在体外抑制腺病毒诱导的巨噬细胞NF-kB信号传导，将HA降解与巨噬细胞活化联系起来。将ICOVIR17与抗PD-1抗体联合使用进一步延长了荷瘤小鼠的生存期，在部分动物中实现了长期缓解。机制上，CD4+、CD8+ T细胞和巨噬细胞均有助于联合治疗，该治疗在局部和全身诱导肿瘤相关的促炎巨噬细胞和肿瘤特异性T细胞细胞毒性。结论：我们的研究首次表明，免疫调节性ICOVIR17具有双重作用，即介导GBM-ECM内HA的降解，随后改变TME的免疫格局，并提供与PD-L1/PD-1阻断相结合的机制性联合免疫治疗，重塑先天性和适应性免疫细胞。