基因定义的同系小鼠卵巢癌模型作为联合免疫疗法发现的工具

尽管免疫肿瘤学取得了进展，但肿瘤基因型与免疫治疗反应之间的关系仍知之甚少，尤其是在高级别浆液性输卵管卵巢癌（HGSC）中。为填补这一空白，我们开发了一系列携带人类HGSC基因型并在同基因免疫活性宿主中生长的小鼠模型。我们通过联合敲除Trp53、Brca1、Pten和Nf1以及过表达Myc和Trp53 R172H，转化了小鼠输卵管上皮细胞以模拟同源重组缺陷型肿瘤的表型，并与携带野生型Brca1的相同模型进行对比。对于同源重组功能正常的肿瘤，我们构建了结合Trp53缺失与Ccne1、Akt2及Trp53 R172H过表达的基因型，并由KRAS G12V或Brd4或Smarca4过表达驱动。这些细胞系形成的肿瘤再现了人类疾病，包括基因型驱动的治疗反应，并使我们鉴定出卵泡抑素是检查点抑制剂耐药的驱动因素。这些数据提供了概念验证，表明我们的模型能够识别HGSC中的新免疫治疗靶点。意义：我们构建了一组携带HGSC典型突变并能同基因免疫活性宿主中形成肿瘤的小鼠输卵管上皮细胞。这些模型再现了人类疾病特有的肿瘤微环境和药物反应。在一个过表达Ccne1的模型中，免疫检查点耐药由卵泡抑素驱动。本文在本期“本期亮点”专栏（第211页）中重点介绍。