Atf3+衰老软骨细胞介导衰老过程中的半月板退变

背景：半月板退变促进膝关节炎进展，但半月板衰老的细胞和分子机制仍知之甚少。我们旨在利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）表征大鼠半月板的年龄相关变化，并识别关键致病细胞群体和通路。方法：取幼年（12周龄）和老年（24月龄）大鼠的半月板组织，进行组织学、流式细胞术和scRNA-seq分析。使用包括Seurat、Monocle 2和CellChat在内的生物信息学工具分析细胞组成、拟时间轨迹和细胞间通讯。评估衰老相关特征和信号通路。结果：老年大鼠膝关节表现出更高的骨关节炎研究学会国际（OARSI）评分和滑膜炎症。scRNA-seq揭示了三个主要的软骨细胞亚群：Sox9+稳定软骨细胞、Fndc1+纤维软骨细胞和Atf3+衰老软骨细胞。衰老导致Atf3+衰老软骨细胞显著增加，其特征是衰老标志物（Cdkn1a/Cdkn2a）的表达以及肿瘤坏死因子（TNF）和核因子-κB（NF-κB）等炎症通路的激活。这些细胞主要位于分化轨迹的终点。CellChat分析确定ANGPTL4-SDC4轴是Atf3+细胞介导的关键信号通路。免疫染色证实老年半月板中血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）表达升高。结论：我们确定Atf3+衰老软骨细胞是衰老半月板中的关键致病群体，通过ANGPTL4通路驱动退变。靶向Atf3+细胞或ANGPTL4信号可能为年龄相关的半月板退变和关节炎提供新的治疗策略。