苏贝罗辛通过JAK/STAT信号通路重编程巨噬细胞并抑制滑膜炎改善类风湿关节炎

背景：类风湿关节炎（RA）是一种全身性疾病，主要表现为对称性小关节的慢性滑膜炎。尽管已有多种靶向药物用于RA，但这些治疗受限于不良反应，需要新的治疗方法。苏贝罗辛（SBR）是从白花丹（Plumbago zeylanica）中分离得到的化合物，该药用植物在亚洲传统上用于治疗RA，具有显著的生物活性。本研究旨在探讨SBR对RA的作用及潜在的下游通路。方法：用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导RA来源的成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）炎症，并在不同浓度SBR处理后，通过q-RT PCR和ELISA评估促炎介质的表达。诱导骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）分化为M1和M2巨噬细胞，然后用不同浓度SBR处理并评估巨噬细胞极化。对胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型给予低剂量（0.5 mg/kg/d）和高剂量（2 mg/kg/d）SBR方案21天，评估SBR的抗关节炎作用。采用网络药理学和分子对接分析预测SBR的抗关节炎靶点。评估SBR对Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路的影响。结果：SBR抑制巨噬细胞向M1表型极化，同时增强其向M2表型极化。SBR降低了TNF-α诱导的RA-FLS中促炎介质的水平。机制上，SBR抑制RA-FLS和M1巨噬细胞中JAK1/STAT3信号通路的磷酸化，并促进M2巨噬细胞中JAK1/STAT6通路的磷酸化，增强M2极化。在体内，低剂量SBR的预防性治疗减少了滑膜组织中M1巨噬细胞浸润，增加了M2巨噬细胞比例，降低了血清和滑膜组织中炎症介质的表达，减轻了滑膜炎症。SBR通过巨噬细胞重编程和抑制炎症显著减轻了CIA小鼠的关节炎。结论：SBR显著降低了CIA小鼠的临床症状、关节病理损伤和炎症细胞因子表达。SBR通过JAK1/STAT3和JAK1/STAT6信号通路发挥抗关节炎作用，抑制滑膜组织炎症和M1巨噬细胞极化，同时促进M2巨噬细胞极化。因此，SBR可能成为RA治疗的有效候选药物。