羟氯喹给药加剧狼疮肾炎并发急性肾损伤

背景：基于羟氯喹（HCQ）能够改善狼疮性肾炎（LN）相关的肾脏免疫介导的炎症病变，近十年来它被推荐作为LN的基础治疗药物。作为一种经典的溶酶体抑制剂，HCQ可能抑制近端肾小管上皮细胞（PTECs）的溶酶体降解并破坏其保护性自噬。因此，HCQ对LN的最终肾脏效应有待阐明。方法：对患有严重蛋白尿的自发性雌性MRL/lpr LN小鼠每日给予HCQ治疗，持续4周。此外，在HCQ预处理2周后，对患有蛋白尿性LN的MRL/lpr小鼠进行顺铂诱导或单侧缺血/再灌注（I/R）诱导的急性肾损伤（AKI）。结果：正如预期，HCQ治疗提高了LN小鼠的生存率，下调了血清肌酐水平，改善了肾脏病变，并抑制了肾间质炎症。然而出乎意料的是，HCQ预处理显著增加了合并LN的AKI的易感性并延迟了其恢复，具体表现为PTEC凋亡增加、肾小管损伤标志物KIM-1表达升高以及PTEC补充延迟。HCQ预处理通过将细胞阻滞在G1/S期抑制了PTECs的增殖，并上调了细胞周期抑制因子的表达。此外，HCQ预处理破坏了PTEC的自噬-溶酶体通路，并加速了PTEC的衰老。结论：尽管HCQ能够改善LN相关的肾脏免疫介导的炎症病变，但其治疗可能增加合并LN的AKI的易感性并延迟其恢复。其可能的机制涉及通过破坏自噬-溶酶体通路和促进衰老，加速PTEC凋亡并抑制其增殖。