羟氯喹给药加重合并狼疮性肾炎的急性肾损伤

背景：羟氯喹（HCQ）近十年被推荐作为狼疮性肾炎（LN）的基础治疗，因其能改善LN相关的肾脏免疫介导的炎症损伤。作为经典的溶酶体抑制剂，HCQ可能抑制溶酶体降解并破坏近端肾小管上皮细胞（PTECs）的保护性自噬。因此，需要阐明HCQ对LN的最终肾脏效应。方法：对自发性雌性MRL/lpr LN小鼠，在出现严重蛋白尿时每日给予HCQ，持续4周。此外，在HCQ预给药2周后，对蛋白尿性LN的MRL/lpr小鼠进行顺铂诱导或单侧缺血/再灌注（I/R）诱导的急性肾损伤（AKI）。结果：如预期，HCQ治疗提高了LN小鼠的存活率，降低了血清肌酐水平，改善了肾脏病变，并抑制了肾脏间质炎症。出乎意料的是，HCQ预给药显著增加了LN并发AKI的易感性并延迟了其恢复，表现为PTEC凋亡增加、肾小管损伤标志物KIM-1表达升高以及PTEC补充延迟。HCQ预给药通过将细胞阻滞在G1/S期并上调细胞周期抑制因子的表达，抑制了PTECs的增殖。此外，HCQ预给药破坏了PTEC自噬-溶酶体途径并加速了PTEC衰老。结论：HCQ治疗可能增加LN并发AKI的易感性并延迟其恢复，尽管它能改善LN相关的肾脏免疫介导的炎症损伤。可能的机制涉及通过自噬-溶酶体途径破坏和衰老促进，加速PTEC凋亡并抑制其增殖。