β-羟基丁酸代谢的替代途径支持癌细胞胞质乙酰辅酶A的合成

癌细胞暴露于肿瘤微环境中的多种代谢物，这些代谢物被用来支持快速增殖所需的核苷酸、氨基酸和脂质的合成。在一些肿瘤中，酮体如β-羟基丁酸（β-OHB），在禁食或低血糖饮食条件下循环水平升高，可以作为替代燃料，在线粒体中被代谢，为三羧酸（TCA）循环提供乙酰辅酶A。在这里，我们确定了β-OHB代谢的一个非经典途径，它绕过TCA循环生成胞质乙酰辅酶A。我们发现，在能够代谢酮体的癌细胞中，线粒体中源自β-OHB的乙酰乙酸可以被分流到胞质中，在那里乙酰乙酰辅酶A合成酶（AACS）和硫解酶将其转化为胞质乙酰辅酶A。这种替代代谢通路允许β-OHB避免在线粒体中被氧化，并用作胞质乙酰辅酶A的主要来源，即使其他关键的胞质乙酰辅酶A前体（如葡萄糖）过量存在时也是如此。最后，我们证明酮体代谢，包括这种依赖于AACS的替代途径，可以支持小鼠KrasG12D; Trp53−/−胰腺肿瘤在雄性小鼠胰腺中原位生长的生长，以及喂食卡路里限制饮食的雄性小鼠中B16黑色素瘤的生长。总之，这些数据揭示了癌细胞如何利用β-OHB作为胞质乙酰辅酶A的主要来源来支持细胞增殖和肿瘤生长。