溶瘤病毒诱导的IL-1β+单核细胞-IL-6+癌相关成纤维细胞轴抑制树突状细胞介导的胰腺癌抗肿瘤免疫

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）以深度免疫抑制的肿瘤微环境为特征，该微环境富含癌相关成纤维细胞（CAFs）构成的致密间质，共同阻碍免疫疗法的疗效。尽管溶瘤病毒（OVs）在激发抗肿瘤免疫方面显示出巨大潜力，但间质成分调节OV疗效的机制仍知之甚少。方法：为了研究OV治疗后PDAC中免疫与间质成分之间的相互作用，我们采用了小鼠和患者来源的肿瘤模型。我们使用单细胞RNA测序和流式细胞术表征了免疫细胞群体。功能研究包括工程化表达FLT3配体、OX40配体和白细胞介素-12（IL-12）的下一代溶瘤单纯疱疹病毒，并与CD40激动剂抗体联合使用，以恢复树突状细胞（DC）功能并增强T细胞反应。结果：我们鉴定出一种新的免疫抑制回路，其中单核细胞感知来自OV感染肿瘤细胞的损伤相关分子模式和病原体相关分子模式，分泌白细胞介素-1β。这进而触发CAFs产生IL-6，形成富含IL-6的环境，损害DC成熟和共刺激信号，从而减弱T细胞介导的抗肿瘤免疫并限制OV的治疗效果。重要的是，工程化OV与CD40激动剂抗体的联合治疗在小鼠和患者来源的模型中恢复了DC功能并引发了强大的肿瘤特异性T细胞反应。结论：我们的研究结果揭示了先前未被认识的单核细胞-CAF-DC轴，通过IL-1β和IL-6驱动的DC功能抑制介导PDAC中OV治疗耐药。这项研究提供了一种机制明确且具有转化前景的方法，以克服间质免疫抑制，恢复有效的抗肿瘤免疫，并改善PDAC患者的治疗结局。