跨越脂肪肝疾病阶段的人类肝脏和血液免疫细胞单细胞图谱揭示与肝功能障碍和纤维化相关的独特特征

免疫细胞在代谢功能障碍相关脂肪性肝病和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中扮演着核心但尚未被充分理解的角色，这两种疾病是全球肝病的重要成因且治疗方法有限。由于人类肝脏样本获取困难以及缺乏针对MASLD/MASH各阶段的系统性研究，阻碍了阶段特异性免疫靶点的识别。本研究通过构建一个独特的单细胞RNA测序图谱，涵盖了来自全谱MASLD/MASH人类队列的配对外周血和肝脏细针穿刺样本。我们的发现包括随着MASH进展而增强的免疫调节程序，例如富集的肝脏调节性T细胞、单核细胞来源的髓系抑制细胞、TREM2+S100A9+巨噬细胞以及S100hiHLAlo 2型常规树突状细胞。肝脏细胞毒性T细胞功能随炎症加重而增强，但随纤维化进展而减弱，同时呈现耗竭特征；而自然杀伤细胞驱动的毒性则持续增强。我们的数据集揭示了MASH中纤维化加剧及对肝癌和感染易感性增加的免疫学机制，为深入理解慢性肝病中人类免疫功能障碍提供了基础，并为开发新型靶向疗法指明了方向。