NEAT1是逆转膀胱癌T细胞耗竭的治疗靶点

背景：肿瘤微环境诱导的T细胞耗竭是有效癌症免疫治疗面临重大挑战的重要因素。免疫检查点抑制剂旨在逆转T细胞耗竭。然而，免疫检查点抑制剂的有效性常常因其脱靶效应和单一靶点而受限。在此，我们试图识别能够调控多个免疫检查点表达以逆转T细胞耗竭的分子靶点。方法：使用移植人膀胱癌细胞的NSG小鼠来研究核斑点组装转录本1（NEAT1）在T细胞耗竭中的功能。采用染色质RNA纯化、染色质免疫沉淀和荧光素酶实验来研究NEAT1调控靶基因表达的分子机制。结果：NEAT1，一种膀胱癌相关的长链非编码RNA（lncRNA），通过结合乳酸脱氢酶A基因促进肿瘤细胞中的乳酸产生。这种乳酸产生随后抑制CD8+T细胞中NEAT1的表达。此外，CD8+T细胞中的NEAT1在调节CD8+T细胞抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。我们的发现表明，NEAT1通过直接结合多个免疫检查点基因，并通过改变转录起始位点附近的组蛋白乳酸化修饰来抑制转录，从而影响RNA聚合酶II的招募，进而调控多个免疫检查点基因的表达。结论：lncRNA NEAT1在膀胱肿瘤微环境中作为CD8+T细胞抗肿瘤应答的调节因子，可能成为逆转T细胞耗竭的治疗靶点。