靶向NAD+补救通路抑制外周血单核细胞炎症以改善血管性认知障碍的认知功能

背景：血管性认知障碍（VCI）是一种由血管病理学引起的认知衰退。人外周血单核细胞（PBMCs）是循环中免疫和炎症反应的关键驱动因素，被认为在VCI中发挥重要作用，但机制尚不清楚。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）补救通路利用NAD+分解产物合成新的NAD+并维持其细胞水平。该通路的失调可能破坏细胞代谢和免疫平衡，促进疾病发生。在此，我们研究了PBMCs触发的外周炎症是否与VCI中发生的异常NAD+代谢相关，并探讨了靶向NAD+补救通路作为VCI潜在治疗策略的可能性。方法：对VCI患者或对照者的PBMCs进行RNA测序，并用自体血清培养。检测PBMCs中促炎细胞因子水平和NAD+补救通路关键组分。在VCI小鼠模型中评估这些参数。给予5‘-磷酸核糖焦磷酸（PRPP），NAD+补救生物合成的关键底物，并评估其对认知功能的治疗效果。结果：VCI患者外周PBMCs显示促炎细胞因子水平升高，iNAMPT（胞内烟酰胺磷酸核糖转移酶）活性降低，NAD+水平降低，而eNAMPT（胞外NAMPT）水平显著升高。用FK866药理抑制eNAMPT可减少VCI PBMCs的炎症。此外，阻断TLR4或CCR5可减轻eNAMPT触发的促炎反应。在VCI小鼠模型中，PBMCs中的NAD+补救通路受损，并表现出促炎活性。给予5’-磷酸核糖焦磷酸可恢复NAD+水平，抑制炎症，并改善认知功能。结论：我们的研究结果表明，由NAD+补救受损和PBMCs中eNAMPT水平升高驱动的外周炎症在VCI发病机制中起关键作用。通过5‘-磷酸核糖焦磷酸治疗恢复NAD+稳态显著改善了VCI小鼠的认知功能，突出了NAD+补救作为潜在治疗靶点的价值。