BCAT1激活重编程支链氨基酸代谢并表观遗传学促进糖尿病视网膜病变中的炎症

目的：研究支链氨基酸（BCAA）代谢如何被重塑，并确定其在糖尿病视网膜病变进展中的作用。方法：我们使用单细胞测序数据和免疫荧光分析了视网膜中Bcat1和Bcat2的表达。通过Müller细胞中的靶向代谢组学评估了Bcat1介导的BCAA代谢重塑。我们进行了染色质免疫沉淀（ChIP）以检测炎症基因启动子处的组蛋白甲基化。此外，我们利用RNA测序和激酶筛选试验来描绘Bcat1活性的磷酸化调控。在体内，我们建立了糖尿病小鼠模型，并用Bcat1特异性抑制剂处理以评估视网膜炎症和血管渗漏。结果：Bcat1主要在Müller细胞中表达，并在糖尿病条件下活性增加，导致BCAA分解代谢重塑和炎症基因（白细胞介素6 [Il6]和肿瘤坏死因子-α [Tnf-α]）上调。Bcat1活性受polo样激酶4（Plk4）介导的苏氨酸333磷酸化负调控。在高糖处理的Müller细胞中，Bcat1活性升高降低了α-酮戊二酸（α-KG），这是组蛋白去甲基化反应的关键底物，导致炎症基因启动子处组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）水平升高，并进一步加剧视网膜炎症。化学Bcat1抑制剂（BAY-069和ERG240）处理显著降低了糖尿病视网膜中炎症基因表达和血管渗漏。结论：Bcat1激活介导Müller细胞中BCAA代谢重塑并表观遗传学诱导视网膜炎症，这为糖尿病视网膜病变提供了潜在的治疗靶点。糖尿病和糖尿病视网膜病变可能不仅由高血糖驱动，还由氨基酸代谢紊乱驱动。