靶向MCM6通过调节DNA损伤反应增强视网膜母细胞瘤对美法仑的化疗敏感性

目的：本研究旨在探讨微小染色体维持复合体组分6（MCM6）——一种DNA复制许可因子——在视网膜母细胞瘤进展中的作用及其对美法仑化疗敏感性的影响。方法：通过视网膜母细胞瘤的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析MCM6的表达模式，并在患者肿瘤组织（包括美法仑治疗失败后获取的标本）中进行验证。建立稳定的MCM6敲低细胞系用于增殖实验、细胞周期检测、DNA损伤分析及化疗敏感性测试。采用体内异种移植模型评估MCM6敲低联合美法仑的治疗效果。结果：scRNA-seq分析显示MCM6在视网膜母细胞瘤细胞中高表达，并嵌入与增殖相关的基因网络中。在人视网膜母细胞瘤（尤其是美法仑治疗失败患者的肿瘤）中进一步证实了MCM6的高表达。MCM6敲低可抑制细胞增殖与细胞周期进程，同时增强美法仑诱导的DNA损伤，从而提高视网膜母细胞瘤细胞对美法仑的敏感性。体内实验表明，MCM6缺失与美法仑联用能协同显著抑制眼内肿瘤生长。结论：MCM6是视网膜母细胞瘤生长的关键调控因子，并调节其对美法仑的治疗反应。靶向MCM6可能为改善视网膜母细胞瘤化疗疗效提供新的治疗策略。